又明年与黄得功追破贼凤阳。已而旋师，败他贼李青山于寿张，追至东平，歼灭几尽，青山遂降。
屡加太子少保、左都督。崇祯十五年（1642）冬季，周遇吉接替刚刚被明廷处死的许定国出任山西总兵官，赴任之后，淘汰老弱残兵，修缮兵器，加强练兵，积级备战。
此后，明军在与农民军的几次关键战役中屡遭惨败，主力丧失殆尽，失去了对农民军作战的主动权。
第二年冬季，李自成攻占陕西，准备取道山西进攻北京，周遇吉与山西巡抚蔡懋德分别布置河防，并向京师求援，但当时北京已无兵可调，仅是象征性地派遣副将熊通率领二千士卒助战，周遇吉留下熊通防守黄河之后，赶赴代州为北京建立阻击防线。
崇祯十七年（1644）正月，平阳守将陈尚智投降李自成，劝降熊通，并让他游说周遇吉归降。
周遇吉见到熊通后，怒斥道：“我受国家的厚恩，怎么可能跟着你叛逆你统兵两千，不去杀贼，为什么反而要做说客？！”周遇吉怒斩熊通，将首级送往北京，以显示自己效忠明朝的决心。
二月七日，太原沦陷，原任山西巡抚蔡懋德自尽身亡。李自成在太原休整八天之后，又攻取了忻州，进而急攻代州。
周遇吉在代州坚守数天之后，粮尽援绝，率军突围后退保宁武关。宁武关位于山西中部，传说由凤凰
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